L'histoire se déroule dans le Japon médiéval (ère Muromachi). Ashitaka, un jeune guerrier de la tribu des Emishis, est frappé d'une malédiction après avoir tué un sanglier devenu démon. Les sages du village le disent condamné et pourtant il va partir à la recherche de l'origine des malheurs qui frappent le monde et de sa malédiction, et se retrouvera mêlé à une guerre entre les dieux, protégeant la forêt et la nature, et les hommes qui veulent étendre leur civilisation...